9628無菌藥品包裝系統(tǒng)密封性指導(dǎo)原則：檢測方法與解決方案解析

無菌藥品的包裝系統(tǒng)不僅承擔(dān)容納藥品的作用，還需要在生產(chǎn)、滅菌、運(yùn)輸及儲存過程中持續(xù)阻止微生物、氣體及其他可能影響藥品質(zhì)量的物質(zhì)進(jìn)入。因此，包裝系統(tǒng)是否具有穩(wěn)定的密封完整性，是無菌制劑包裝研究中的重要內(nèi)容。

《9628 無菌藥品包裝系統(tǒng)密封性指導(dǎo)原則》標(biāo)準(zhǔn)草案圍繞包裝系統(tǒng)的泄漏風(fēng)險(xiǎn)、密封性試驗(yàn)方法選擇、方法驗(yàn)證、系統(tǒng)適用性以及結(jié)果評價(jià)等內(nèi)容建立了較為完整的技術(shù)框架，為無菌藥品包裝系統(tǒng)密封性研究提供了參考。

一、包裝密封性檢測不只是“看有沒有漏"

包裝系統(tǒng)密封性，也稱容器密閉系統(tǒng)密封性（CCI），核心是評價(jià)包裝系統(tǒng)防止內(nèi)容物損失，并阻止微生物、氣體或其他外界物質(zhì)進(jìn)入的能力。

因此，密封性研究并不能簡單理解為傳統(tǒng)的“抽真空看氣泡"。

9628所建立的研究思路更加關(guān)注整個(gè)產(chǎn)品生命周期，包括包裝設(shè)計(jì)、密封工藝、運(yùn)輸儲存以及穩(wěn)定性考察等環(huán)節(jié)。同時(shí)提出最大允許泄漏限度（MALL）、固有包裝完整性等概念，并根據(jù)試驗(yàn)原理將密封性檢測方法劃分為確定性方法和概率性方法。

需要特別注意的是，包裝密封質(zhì)量檢測并不能替代包裝系統(tǒng)密封性試驗(yàn)。例如軋蓋、熱封等工藝參數(shù)能夠反映包裝封口質(zhì)量和生產(chǎn)過程一致性，但包裝外觀或封口質(zhì)量合格，并不代表包裝不存在微小泄漏。

二、9628涉及哪些主要密封性檢測方法？

指導(dǎo)原則草案根據(jù)不同包裝結(jié)構(gòu)、內(nèi)容物狀態(tài)和檢測目的，給出了多種密封完整性試驗(yàn)方法，包括：

• 真空衰減試驗(yàn)法；

• 高壓放電試驗(yàn)法；

• 激光頂空分析試驗(yàn)法；

• 壓力衰減試驗(yàn)法；

• 示蹤氣體試驗(yàn)法；

• 質(zhì)量提取試驗(yàn)法；

• 微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)法；

• 示蹤液試驗(yàn)法；

• 液下氣泡試驗(yàn)法等。

不同方法并不存在簡單的“誰更好"，關(guān)鍵在于是否適合具體的包裝系統(tǒng)。

例如，真空衰減法適用于多種具有頂空或液體內(nèi)容物的包裝，但測試時(shí)需要考慮內(nèi)容物是否可能堵塞泄漏通道；柔性輸液袋等包裝在壓差作用下容易發(fā)生變形，需要通過專用測試腔或限位結(jié)構(gòu)控制樣品形變。

高壓放電法則更適合內(nèi)容物具有一定導(dǎo)電性的液體制劑。微生物挑戰(zhàn)法、示蹤液法等屬于傳統(tǒng)概率性檢測思路，在特定研究和驗(yàn)證場景下仍具有應(yīng)用價(jià)值。

三、9628密封完整性檢測如何配置儀器？

針對無菌藥品不同包裝系統(tǒng)和檢測方法，三泉中石可根據(jù)檢測原理配置相應(yīng)的密封完整性測試設(shè)備。

1. LEAK-S微泄漏密封性測試儀——真空衰減法

LEAK-S采用真空衰減檢測原理。測試時(shí)將西林瓶、安瓿瓶、輸液瓶、預(yù)充針、滴眼劑瓶等樣品放入專用測試腔，通過建立真空環(huán)境，使包裝內(nèi)部與測試腔之間形成壓力差，再監(jiān)測測試過程中壓力變化判斷包裝是否存在泄漏。

真空衰減法屬于確定性密封完整性檢測方法，具有無損、自動化程度高、結(jié)果客觀等特點(diǎn)，可用于無菌藥品包裝微泄漏檢測以及方法開發(fā)和驗(yàn)證。

2. Leak-DS雙壓法微泄漏密封性測試儀——真空衰減/壓力衰減

對于需要同時(shí)開展真空衰減和壓力衰減研究的包裝系統(tǒng)，可采用Leak-DS微泄漏密封性測試儀。

設(shè)備集成真空衰減法和壓力衰減法測試原理，可用于安瓿瓶、西林瓶、玻璃輸液瓶、塑料輸液瓶及輸液袋、卡式瓶、預(yù)充針、滴眼劑瓶、BFS等包裝系統(tǒng)的密封完整性研究，可根據(jù)包裝結(jié)構(gòu)和產(chǎn)品特點(diǎn)建立相應(yīng)檢測方法。

3. MFY-HS智能密封儀——微生物挑戰(zhàn)法與示蹤液法

微生物挑戰(zhàn)法能夠從微生物侵入角度評價(jià)包裝系統(tǒng)的密封完整性，是無菌藥品包裝密封性研究中的重要方法之一。

MFY-HS智能密封儀，也是微生物侵入法密封性測試儀采用正壓、負(fù)壓一體化設(shè)計(jì)，可為微生物侵入試驗(yàn)和色水示蹤液試驗(yàn)建立相應(yīng)的壓力條件，適用于注射劑瓶、藥品包裝袋、塑料瓶、軟管等包裝系統(tǒng)。設(shè)備可進(jìn)行抽真空、加壓及恒壓控制，為不同包裝形式的試驗(yàn)條件建立提供支持。

對于常規(guī)色水法及液下氣泡法檢測，也可根據(jù)試驗(yàn)需求采用MFY-05S負(fù)壓密封性測試儀。

4. Leak-HV高壓放電法密封性測試儀

高壓放電法利用包裝材料與液體內(nèi)容物之間導(dǎo)電性能的差異進(jìn)行泄漏檢測。

Leak-HV高壓放電法密封性測試儀可用于安瓿瓶、西林瓶、大輸液、預(yù)充針、BFS等藥品包裝系統(tǒng)。當(dāng)包裝存在針孔、裂紋或其他微小缺陷時(shí)，檢測區(qū)域的電氣特性發(fā)生變化，從而識別可能存在的泄漏位置。

該方法檢測速度快、無需對包裝進(jìn)行開封處理，但應(yīng)用時(shí)需要結(jié)合內(nèi)容物導(dǎo)電性能、包裝材料及藥品自身特性進(jìn)行方法適用性評價(jià)。

四、密封性方法選擇應(yīng)從包裝和藥品本身出發(fā)

實(shí)際開展CCIT研究時(shí)，不宜先確定儀器，再尋找包裝樣品與方法之間的適用關(guān)系。

更加合理的思路是先分析：

包裝形式 → 包裝材料 → 內(nèi)容物狀態(tài) → 潛在泄漏位置 → 最大允許泄漏限度 → 方法靈敏度 → 陽性樣品 → 方法驗(yàn)證。

例如，同樣是無菌注射劑，凍干西林瓶、液體安瓿瓶、預(yù)充針和輸液軟袋在包裝結(jié)構(gòu)、頂空條件以及內(nèi)容物狀態(tài)方面存在明顯差異，因此適合采用的密封完整性試驗(yàn)方法也可能不同。

指導(dǎo)原則同時(shí)強(qiáng)調(diào)方法驗(yàn)證、系統(tǒng)適用性以及陽性對照樣品等環(huán)節(jié)，這意味著密封完整性研究的重點(diǎn)并不僅僅是獲得一次“合格/不合格"結(jié)果，而是建立能夠穩(wěn)定識別規(guī)定泄漏水平的檢測方法。

五、無菌藥品包裝密封性需要建立組合檢測思路

隨著藥品包裝密封完整性研究不斷深入，單純依靠傳統(tǒng)色水法或氣泡法已經(jīng)難以覆蓋所有無菌藥品包裝形式。真空衰減、壓力衰減、高壓放電等確定性方法，與微生物挑戰(zhàn)、示蹤液等方法可以根據(jù)具體產(chǎn)品進(jìn)行組合，從而建立更加完整的包裝系統(tǒng)密封性評價(jià)方案。

三泉中石實(shí)驗(yàn)儀器有限公司長期開展藥品包裝密封完整性檢測技術(shù)研究，并參與了《無菌藥品包裝系統(tǒng)密封性指導(dǎo)原則》草案中真空衰減法和壓力衰減法相關(guān)技術(shù)內(nèi)容的研究工作。圍繞西林瓶、安瓿瓶、預(yù)充針、輸液瓶/袋、BFS及滴眼劑包裝等不同包裝系統(tǒng)，可通過LEAK-S、Leak-DS、MFY-HS、Leak-HV等設(shè)備配置相應(yīng)的密封完整性檢測方案，為方法建立、參數(shù)優(yōu)化及驗(yàn)證研究提供技術(shù)支持。